A diferencia del cerebro y la médula espinal, las células nerviosas periféricas, cuyas largas extensiones llegan a la piel y los órganos internos, son capaces de regenerarse después de una lesión. Es por esto que las lesiones al sistema nervioso central se consideran irreversibles, mientras que el daño a los nervios periféricos puede, en algunos casos, sanar, incluso si toma meses o años. A pesar de décadas de investigación, los mecanismos detrás de la regeneración de los nervios periféricos siguen siendo solo parcialmente comprendidos.
En un nuevo estudio publicado en Cell , investigadores del laboratorio del Prof. Michael (Mike) Fainzilber en el Instituto de Ciencias Weizmann descubrieron que una familia de cientos de moléculas de ARN sin función fisiológica conocida es esencial para la regeneración nerviosa. Sorprendentemente, el estudio mostró que estas moléculas pueden estimular el crecimiento no solo en el sistema nervioso periférico de ratones sino también en su sistema nervioso central. Estos hallazgos podrían allanar el camino para nuevos tratamientos para una variedad de lesiones nerviosas y enfermedades neurodegenerativas.
Para que un nervio periférico se regenere, debe mantener la comunicación entre el cuerpo celular de la neurona y su prolongación, el axón, que en los humanos puede alcanzar más de un metro de longitud. En una serie de estudios realizados durante las últimas dos décadas, el laboratorio de Fainzilber ha revelado componentes clave de esta comunicación: proteínas que actúan como mensajeros postales, entregando instrucciones para la producción de factores de control del crecimiento y otras proteínas, desde el cuerpo celular hasta el axón. Estos mensajeros moleculares también ayudan a evaluar la distancia entre el cuerpo celular y la punta del axón, lo que permite a la neurona modular su crecimiento en consecuencia. Sin embargo, persistía una cuestión central: ¿qué desencadena el crecimiento regenerativo después de una lesión y por qué esto no ocurre en las células del sistema nervioso central?
En el nuevo estudio, el Dr. Indrek Koppel del laboratorio de Fainzilber, en colaboración con el Dr. Riki Kawaguchi de la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA), examinó un tipo específico de expresión génica en los nervios periféricos de ratones después de una lesión. Los investigadores se sorprendieron al descubrir que un día después del daño, las neuronas aumentaron la expresión de una familia completa de secuencias genéticas cortas llamadas B2-SINE, cuyo papel se desconocía anteriormente. Estas secuencias no codifican ninguna proteína y, debido a que son conocidas por “saltar” alrededor del genoma, lo que significa que pueden aparecer en el lugar o momento equivocado, tienen una mala reputación. Pero los investigadores descubrieron que después de la lesión, las neuronas comenzaron a expresar muchas transcripciones de ARN B2-SINE, en paralelo con otros procesos que preparan la célula para la regeneración y la reparación.
Sin embargo, B2-SINE es una familia enorme, compuesta por unas 150.000 secuencias repartidas por todo el genoma del ratón. El análisis inicial no pudo determinar cuáles de estas eran responsables de promover el crecimiento. El Dr. Eitan Erez Zahavi, también del laboratorio de Fainzilber, quien dirigió el nuevo estudio junto con Koppel, utilizó herramientas bioinformáticas para identificar 453 secuencias de B2-SINE con alta expresión tras una lesión, lo que promueve el crecimiento nervioso. En colaboración con equipos de investigación internacionales, los científicos demostraron que esta sobreexpresión tras una lesión es exclusiva de las células nerviosas periféricas y no se produce en el sistema nervioso central.
La periferia lidera, el centro sigue
Los investigadores analizaron si las B2-SINE de las células nerviosas periféricas también podían estimular el crecimiento neuronal en el sistema nervioso central. Indujeron la sobreexpresión de moléculas de ARN del tipo B2-SINE en neuronas retinianas de ratones y observaron una regeneración más rápida tras una lesión. Un experimento similar en la corteza motora de ratones (la región cerebral que controla el movimiento muscular mediante largos axones que se proyectan a la médula espinal) demostró que las neuronas con altos niveles de B2-SINE también se regeneraban más rápido que las neuronas control.
“Aún no existen tratamientos efectivos para acelerar el crecimiento y la regeneración de las células nerviosas”, señala Fainzilber. “Si bien la aceleración del crecimiento observada en nuestro estudio aún no es suficiente para abordar la parálisis clínica, es sin duda significativa. Por supuesto, el camino desde la investigación básica hasta la aplicación clínica es largo, y debemos asegurarnos de que la mejora de los mecanismos de crecimiento no aumente, por ejemplo, el riesgo de cáncer”.
Quedaba un último misterio: ¿Cómo promueven realmente la regeneración las moléculas de ARN B2-SINE? Con la ayuda del grupo de la profesora Alma L. Burlingame en la Universidad de California, San Francisco, los investigadores descubrieron que estos ARN promueven una conexión física entre los “mensajeros” moleculares que transportan instrucciones para producir proteínas asociadas al crecimiento y los ribosomas que las leen y las ejecutan. Esto significa que la producción de los factores críticos ocurre más cerca del cuerpo celular que en la punta del axón. Los investigadores creen que esto indica a la neurona que es “demasiado pequeña”, lo que desencadena una respuesta de crecimiento.
